Pandemia koronawirusa wywołuje u wielu ludzi strach przed zakażeniem. Niespójne i często sprzeczne informacje przekazywane przez media i polityków jeszcze bardziej podsycają te obawy. Duże nadzieje wzbudziło wprowadzenie nowej generacji szczepionek na COVID-19 pod koniec 2020 roku, co spotkało się z szerokim poparciem mediów. Ponieważ jednak te nowe szczepionki są wciąż w fazie eksperymentalnej, to pytania o ich skuteczność w walce ze zmutowanymi wariantami wirusa oraz ryzyko nieprzewidzianych długoterminowych skutków ubocznych powodują niechęć do ich stosowania Takich obaw nie rozwiewają również agresywne kampanie medialne oraz bagatelizowanie głosów krytycznych wobec szczepień. Poniżej przedstawiamy krótki przegląd szczepionek na COVID-19, w tym mechanizm ich działania i aspekty bezpieczeństwa.*
Droga do genetycznie modyfikowanych szczepionek
Szczepionki są z powodzeniem stosowane od ponad 200 lat w celu zapobiegania różnym chorobom zakaźnym. Pierwszą skuteczną szczepionkę przeciwko ospie opracował Edward Jenner w 1796 roku. Od tego czasu rozwój szczepionek opiera się na wykorzystaniu atenuowanych (osłabionych) wirusów, bakterii lub specyficznych białek produkowanych przez patogeny. W przypadku szczepionek antygeny te są wstrzykiwane do organizmu. Gdy układ odpornościowy je rozpozna, uruchamia odpowiedź immunologiczną, w wyniku której wytwarzane są specyficzne przeciwciała i tzw. komórki pamięci. W przypadku ponownego kontaktu z prawdziwym patogenem, organizm może zwalczyć chorobę. Opracowanie, produkcja i zatwierdzenie tego typu szczepionki przez organy regulacyjne wymaga długiego czasu (około 10-15 lat) i wiąże się z wysokimi kosztami.
Szczepionki nowej generacji wprowadzają kod genetyczny patogenów do naszych komórek. Zamiast dostarczać czynniki zakaźne z zewnątrz, jak w przypadku konwencjonalnych szczepionek, wprowadzona informacja genetyczna wyzwala produkcję białek wirusowych lub innych patogenów przez komórki naszego organizmu. Technologia ta była testowana na modelach zwierzęcych, a ostatnio została zastosowana w zaledwie kilku szczepionkach dla ludzi (np. Ebola, HIV, SARS, MERS i inne), z różnymi wynikami.
Funkcjonalność genetycznie zmodyfikowanych szczepionek na COVID-19
Szczepionki produkowane przez firmy Pfizer, Moderna, AstraZeneca i Janssen (Johnson & Johnson) wykorzystują genetycznie zmodyfikowane DNA lub RNA, aby pobudzić komórki gospodarza do wytwarzania białek specyficznych dla danego patogenu. Wykorzystują one maszynerię syntezy białek naszych komórek, która używa informacji genetycznej zakodowanej w DNA jako szablonu do przepisania jej na cząsteczki RNA (mRNA). Są one następnie tłumaczone przez system rybosomów komórki w celu wytworzenia białek. Kod (sekwencja) każdego białka produkowanego przez komórkę jest zakodowany zarówno w DNA (jako schemat), jak i w mRNA (jako kopia robocza).
Funkcjonalność szczepionek opartych na mRNA
Szczepionki opracowane przez firmy Pfizer/BioNTech i Moderna Therapeutics zawierają mRNA, która zawiera kod białka powierzchniowego wirusa SARS-CoV-2 (tzw. „Spike”). Ten Spike wiąże się ze specyficznymi miejscami dokowania (receptorami ACE2) na błonie komórkowej komórki docelowej, które są niezbędne do zainicjowania wniknięcia wirusa i ostatecznie infekcji. Dlatego przeciwciała skierowane przeciwko białku Spike mogą zapobiec wiązaniu się wirusa z komórkami, a tym samym jego zakaźności.
Szczepionki mRNA zawierają mRNA z informacją o białku Spike, które jest zamknięte w nanocząstkach lipidowych (LNPs), które umożliwiają transport RNA przez błonę komórkową, chroniąc go jednocześnie przed degradacją przez enzymy komórkowe. Po wstrzyknięciu szczepionki, mRNA dostaje się do komórek. Następnie rybosomy przekształcają je w białko wirusowe i wytwarzają wiele kopii, które są umieszczane na powierzchni komórki. Układ odpornościowy organizmu identyfikuje to białko Spike wirusa jako obce i wytwarza przeciwciała oraz inne mechanizmy obronne, aby je zwalczać.
Szczepionki firm Pfizer i Moderna wykorzystują tak zwane „niereplikujące się mRNA”, które oprócz kodu dla białka Spike posiada dodatkowe sekwencje na obu końcach, aby zapewnić prawidłowe przetwarzanie RNA. Zdaniem producentów, po wyprodukowaniu wirusowego antygenu, mRNA jest degradowane i eliminowane.
Rozwój szczepionek koncentruje się również na tzw. samoreplikującym się mRNA. W tym typie szczepionki mRNA patogenu jest „opakowane” w dodatkową maszynerię replikacyjną wirusa, która umożliwia komórkom gospodarza replikację wirusowego RNA i produkcję znacznej ilości białek wirusowych. Oznacza to, że z mniejszej ilości szczepionki wytwarzane są większe ilości antygenu, jednakże może to powodować dalsze komplikacje.
Jak działają szczepionki oparte na DNA
Johnson & Johnson i AstraZeneca stosują inne podejście do opracowywania szczepionek, a mianowicie podejście oparte na wektorach. Wektory wirusowe, takie jak zmodyfikowany adenowirus szympansa (ChAdOx1) w szczepionce firmy AstraZeneca i ludzki adenowirus (AD26) w szczepionce firmy Johnson & Johnson, pochodzą z dużej rodziny wirusów, z których niektóre wywołują przeziębienie. DNA adenowirusowe, które jest połączone z wirusowym kodem genetycznym dla białka Spike SARS-CoV-2, jest wykorzystywane do wprowadzania informacji o białku wirusowym do jądra komórki. Komórki wykorzystują ten kod do produkcji białka mRNA i ostatecznie białek Spike. W złożonym procesie wywołanym przez komórki białka Spike SARS-CoV-2, białko wirusowe jest rozpoznawane przez układ odpornościowy naszego organizmu jako obce, co wywołuje odpowiedź immunologiczną.
Proces zatwierdzania szczepionek
Obecnie stosowane szczepionki przeciwko COVID-19 zostały początkowo zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania wyłącznie w nagłych przypadkach w celu zapobiegania chorobie COVID-19 u osób w wieku od 18 lat i starszych (w Europie proces zatwierdzania szczepionek nie odbywa się w trybie awaryjnym, lecz w ramach „procedury przyspieszonej”; przyp. red.).
Zatwierdzenie w trybie pilnym jest udzielane po spełnieniu określonych kryteriów. Obejmują one brak odpowiednich i zatwierdzonych rozwiązań alternatywnych. Ponadto, zatwierdzenie w trybie nagłym opiera się na dostępnych dowodach naukowych, że szczepionka pomoże zapobiec chorobie COVID-19 podczas pandemii koronawirusa oraz że jej znane i potencjalne korzyści przewyższają znane i potencjalne zagrożenia.
Jak skuteczne są szczepionki na COVID-19 wśród populacji?
Producenci szczepionek opartych na RNA i DNA donoszą o wysokiej skuteczności w zapobieganiu zakażeniom wirusem COVID-19 (około 90%) u osób w wieku 16 lat i starszych. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Izraelu oceniono, że szczepionka firmy Pfizer miała 46% skuteczność po 14 do 20 dniach od pierwszego szczepienia i 92% skuteczność po 7 dniach od drugiego szczepienia. Wyniki badań z zastosowaniem szczepionki firmy AstraZeneca wykazały 66,7% skuteczność przeciwko objawowemu zakażeniu COVID-19 14 dni po drugim szczepieniu.
Nie ma dowodów na to, że obecnie stosowane szczepionki COVID-19 całkowicie zapobiegają zakażeniom lub znacząco zmniejszają ryzyko ich wystąpienia. Podobnie nie jest jasne, czy osoby zaszczepione mogą przenosić wirusa.
Jak skuteczne są szczepionki COVID-19 przeciwko zmutowanym formom koronawirusa?
Od początku pandemii pojawienie się mutacji SARSCoV- 2 stało się powodem do niepokoju. Już w lutym 2020 r. odkryto zmianę w białku Spike wirusa SARS-CoV-2 i oznaczono ją jako wariant D614G (Korber B i in., 2020). Cztery miesiące później wariant ten był już obecny na całym świecie. Inny wariant szczepu (B.1.1.7.), który jest bardziej zakaźny, pojawił się w Wielkiej Brytanii kilka miesięcy temu. Wariant ten posiada 17 mutacji, z których 8 dotyczy białka Spike. Mutacja Spike N501Y została również znaleziona w innym wariancie wirusa wyizolowanym w Południowej Afryce (Reardon S, 2020). Obecnie pojawiające się dowody sugerują, że niektóre z tych nowych wariantów mogą omijać zarówno naturalną, jak i indukowaną szczepionką odporność. To, czy i w jakim stopniu może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności szczepionki, nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione (Callaway E, 2021).
Obecnie stosowane szczepionki przeciwko COVID-19 pobudzają układ odpornościowy do wytwarzania przeciwciał rozpoznających i skierowanych przeciwko białku Spike wirusa, które jest niezbędne do wiązania się z receptorami ACE2 i do inwazji na ludzkie komórki. W obecności wielu zmian w sekwencji białek Spike, szczepionki zaprojektowane dla oryginalnego szczepu wirusa mogą nie wywołać silnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowym wariantom.
Wykrywanie nowych mutacji jest wyzwaniem logistycznym, ponieważ wymaga sekwencjonowania wirusów z próbek pobranych od zakażonych pacjentów.
Aspekty bezpieczeństwa szczepionek COVID-19
Ponieważ szczepionki COVID-19 stosowane są dopiero od kilku miesięcy, ewentualne długoterminowe skutki uboczne są jeszcze całkowicie nieznane. Producenci nie podają jednoznacznych informacji, jak długo po szczepieniu utrzymuje się produkcja białka Spike. Długotrwała ekspozycja układu odpornościowego na białko Spike wirusa może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji autoimmunologicznej. Jak dotąd badania kliniczne i szczepienia, których już dokonano, ujawniły jedynie zagrożenia dla zdrowia, które pojawiły się w krótkim okresie czasu. Po śmiertelnych zakrzepach krwi rządy Danii, Włoch i Austrii zawiesiły stosowanie szczepionki firmy AstraZeneca. Do tych krajów dołączyły Estonia, Litwa, Luksemburg, Islandia i Łotwa. (stan na kwiecień 2021 r.)
Znane krótkotrwałe działania niepożądane
Najczęstsze skutki uboczne szczepionki firmy Pfizer obejmowały dotychczas zmęczenie, ból głowy, bóle mięśni, dreszcze, bóle stawów i gorączkę. Te działania niepożądane wystąpiły u około 20-40% zaszczepionych po drugiej dawce. 31% osób w wieku 18-55 lat cierpiało na gorączkę po drugim szczepieniu. W przypadku szczepionki Moderna odsetek ten wynosił 17% zaszczepionych.
U osób młodych występują zwykle poważniejsze działania niepożądane niż u osób starszych. Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że osoby starsze mają silniejszy układ odpornościowy.
Najnowsze dane z amerykańskiego Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) wskazują, że poważne działania niepożądane, takie jak anafilaktyczne reakcje alergiczne, występują z częstotliwością około 2,5 przypadków na milion podanych dawek szczepionki Moderna i 4,7 przypadków na milion dawek szczepionki firmy Pfizer.
Ciężkie reakcje, aczkolwiek przemijające, wydają się być częstsze po szczepieniu na COVID-19 niż po innych szczepionkach. Na przykład, reakcje ogólnoustrojowe, tj. krzyżowe reakcje niepożądane, wystąpiły u ponad 80% osób, które otrzymały szczepionkę Moderna w badaniach klinicznych. Zanieczyszczenia są uważane za główną przyczynę reakcji niepożądanych.
Możliwe długoterminowe skutki uboczne szczepionek genowych: nieznajomość nieznanego
Potencjalne zagrożenia związane ze szczepionkami opartymi na mRNA. Podejrzewa się, że szczepionki mRNA mogą wywoływać miejscowe i ogólnoustrojowe stany zapalne oraz reakcje autoimmunologiczne. Inne potencjalne obawy dotyczące bezpieczeństwa wynikają z faktu, że wolny RNA poza komórkami może zwiększać przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych i w ten sposób przyczyniać się do powstawania obrzęków (Fischer S. et al. 2007). W innym badaniu wykazano, że pozakomórkowe RNA sprzyja krzepnięciu krwi i tworzeniu zakrzepów (Kannemeier C. et al. 2007).
Potencjalne zagrożenia związane ze szczepionkami opartymi na DNA. Wbudowanie transportera szczepionki (wektor) w kluczową część kodu DNA gospodarza – ta technika szczepionki niesie ze sobą ryzyko wpływu na geny kontrolujące wzrost komórek. Istnieją również obawy dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do promowania chorób autoimmunologicznych, rozwoju tolerancji na białko wirusowe (antygen) wprowadzane następnie do organizmu, jak również niekorzystnych skutków zdrowotnych wywoływanych przez tzw. wzmacniacze molekularne.
Inne zagrożenia. Ponieważ szczepionki COVID-19 zostały wprowadzone bez szeroko zakrojonych długoterminowych badań bezpieczeństwa, nie można wykluczyć nieprzewidzianych zagrożeń. Oto kilka przykładów:
- Powstawanie chorób prionowych, które są chorobami wywoływanymi przez źle złożone białka i zawsze mają śmiertelny skutek. Raport z Human Microbiology Institute w Nowym Jorku, sfinansowany przez firmę farmaceutyczną Johnson & Johnson, wskazuje na obecność w białku Spike COVID-19 sekwencji związanych z prionami, których nie znaleziono w innych koronawirusach. Uważa się, że sekwencje te mogą być obecne w kodzie białka Spike w mRNA lub szczepionkach DNA.
- Brak ogólnodostępnych danych na temat tego, jak długo wirusowe RNA jest tłumaczone u biorcy szczepionki i jak długo białko spike pozostaje na komórce gospodarza. To nowe białko Spike może stać się receptorem dla innych, nieznanych jeszcze czynników zakaźnych lub zostać uwolnione do środowiska zewnętrznego komórki, z nieprzewidywalnymi konsekwencjami.
- Zmniejszenie różnorodności genetycznej, ponieważ identyczne wirusowe białko Spike jest umieszczane w komórkach milionów ludzi na całym świecie. Może to prowadzić do obniżenia odporności na choroby.
Niekorzystne skutki uboczne szczepionek genowych: nieznane niewiadome
Poza często obserwowanymi działaniami niepożądanymi, ryzykiem wystąpienia reakcji alergicznych i innymi przewidywalnymi zagrożeniami, nie można wykluczyć, że poważne i nieoczekiwane następstwa wystąpią wiele lat po podaniu milionów szczepionek Corona ludziom w różnym wieku, o różnym pochodzeniu i stanie zdrowia na całym świecie. Wychwycenie i sklasyfikowanie tych późnych efektów w kontekście szczepień stanowi prawdziwe wyzwanie logistyczne. Szczepionki COVID-19 wymagają zatem stałego i wiarygodnego nadzoru obecnie i w przyszłości.
* Powyższy artykuł został po raz pierwszy opublikowany na stronie Fundacji Zdrowia Dr Ratha w marcu 2021 roku i został skrócony i zaktualizowany na potrzeby Rath International.
Źródła:
Callaway E. Fast-spreading COVID variant can elude immune responses. Nature 2021;589:m4944.500–501.
Fischer, S. et al. Extracellular RNA mediates endothelial-cell permeability via vascular endothelial growth factor. Blood 2007; 110, 2457–2465.
Kannemeier, C. et al. Extracellular RNA constitutes a natural procoagulant cofactor in blood coagulation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2007; 104, 6388–6393.
Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Tracking changes in SARSCoV-2 spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 Virus. Cell 2020;182(4):812-827.
Nestle, F. O. et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-α production. J. Exp. Med. 2005; 202, 135.
Pepini, T. et al. Induction of an IFN-mediated antiviral response by a selfamplifying RNA vaccine: implications for vaccine design. J. Immunol. 2017;198, 4012–4024.
Reardon S, The U.K. Coronavirus Mutation Is Worrying but Not Terrifying. Scientific American. December 24,2020.
Takahashi T., Yale IMPACT Research Team. Ellingson M.K., Wong P., Israelow B., Lucas C., Klein J., Silva J., Mao T., Oh J.E., et al. Sex Differences in Immune Responses That Underlie COVID-19 Disease Outcomes. Nature. 2020:1–9. doi: 10.1038/s41586-020-2700-3
Theofilopoulos, A. N., Baccala, R., Beutler, B. & Kono, D. H. Type I interferons (α/β) in immunity and autoimmunity. Annu. Rev. Immunol. 2005; 23, 307–336.
